Μπαλταδάκης: Πώς με CAR-T Cells αντιμετωπίζουμε αιματολογικούς καρκίνους

Η κυτταρική θεραπεία με CAR-T Cells αποτελεί μία από τις πιο επαναστατικές εξελίξεις στην αιματολογία, ανοίγοντας νέους δρόμους στη μάχη κατά των λεμφωμάτων και των λευχαιμιών.

Ο Γιάννης Μπαλταδάκης, αιματολόγος και διευθυντής της Αιματολογικής Κλινικής και Μονάδας Μεταμόσχευσης του «Ευαγγελισμού», εξηγεί σε συνέντευξή του στο NEW 24/7 πώς τα Τ-λεμφοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς μετατρέπονται σε όπλο ακριβείας που στοχεύει και καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα.

Παράλληλα, αναλύει τη διαδικασία παραγωγής, τις ενδείξεις, τις παρενέργειες, αλλά και την πρόοδο που σημειώνεται στην Ελλάδα, όπου η εφαρμογή των CAR-T επεκτείνεται διαρκώς σε περισσότερα κέντρα.

Τι είναι τα CAR-T Cells, ποιες παθήσεις αντιμετωπίζουν σήμερα και τι ελπίδες μας δίνουν για το μέλλον;

Τα CAR-T Cells είναι στην ουσία Τ-λεμφοκύτταρα του ανθρώπινου οργανισμού, καθώς μέσω αυτών ο οργανισμός αποκτά άμυνα απέναντι σε διάφορους εισβολείς, όπως τα μικρόβια, οι ιοί, οι λοιμώξεις γενικότερα, ακόμη και ο καρκίνος.

Γι’ αυτό αυτά τα κύτταρα είναι πολύ σημαντικά για τη ζωή. Να το πω απλά: χωρίς αυτά τα Τ-λεμφοκύτταρα, δεν μπορεί ένας οργανισμός να είναι βιώσιμος. Αυτές τις σημαντικές ιδιότητες των Τ-λεμφοκυττάρων, τα τελευταία περίπου 15 χρόνια τις εκμεταλλεύτηκε η επιστήμη, ώστε να μπορούμε να τα κατευθύνουμε καλύτερα εναντίον του καρκίνου, μιας νεοπλασίας.

Άρα καταφέραμε να τα χειριστούμε;

Ακριβώς. Καταφέραμε να τα χειριστούμε, να τα τροποποιήσουμε γενετικά, να τους βάλουμε έναν υποδοχέα που είναι ένα αντίσωμα, με το οποίο μπορούν να βλέπουν και να αναγνωρίζουν αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων, των λευχαιμικών κυττάρων ή των κυττάρων του λεμφώματος, και έτσι να μπορούν να κατευθύνονται καλύτερα προς τα νεοπλασματικά κύτταρα και στη συνέχεια να τα καταστρέφουν. Οι υποδοχείς αυτοί, το αντίσωμα με το οποίο τα τροποποιούμε, λέγονται χιμαιρικοί αντιγονικοί υποδοχείς (CARs). Και τους λένε χιμαιρικούς γιατί ένα τμήμα τους είναι ανθρώπινο και ένα τμήμα προέρχεται από ποντικό.

Η τροποποίηση γίνεται στον «Ευαγγελισμό»; Μπορεί να την κάνει το κάθε νοσοκομείο; Πώς γίνεται η διαδικασία;

Η τροποποίηση έχει δύο προϋποθέσεις. Η πρώτη είναι να συνθέσει κανείς το γονίδιο που κωδικοποιεί αυτόν τον υποδοχέα. Αυτή είναι μια διαδικασία που απαιτεί πολύ ειδικά εργαστήρια για να γίνει, τα οποία είναι ελάχιστα στον κόσμο. Η δεύτερη είναι να εισαχθεί αυτό το γονίδιο μέσα στο κύτταρο, κάτι που μπορεί να γίνει σε περισσότερα εργαστήρια, αλλά επίσης δεν γίνεται σε όλα τα νοσοκομεία.

Επειδή αυτά τα παράγωγα των κυττάρων έχουν εγκριθεί επίσημα για κάποια νοσήματα από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και τον Αμερικανικό Οργανισμό (FDA), υπάρχουν φαρμακευτικές εταιρείες που είναι κάτοχοι της άδειας κυκλοφορίας αυτών των παραγώγων. Αυτό που κάνουμε εμείς και τα περισσότερα κέντρα στον κόσμο είναι ότι συλλέγουμε τα κύτταρα του ασθενούς και τα στέλνουμε σε ένα κεντρικό εργαστήριο. Στην Ευρώπη υπάρχουν δύο τέτοια, όπως για παράδειγμα στο Άμστερνταμ.

Αυτό ισχύει για τα εμπορικά διαθέσιμα προϊόντα, που είναι και η πλειοψηφία αυτών των θεραπειών. Υπάρχουν ειδικές περιπτώσεις όπου τέτοια κύτταρα μπορούν να παραχθούν και μέσα στο νοσοκομείο, εφόσον υπάρχει κατάλληλος εξοπλισμός. Αυτό γίνεται περισσότερο σε κάποιες χώρες όπως η Ισπανία, όπου ήδη θεραπεύονται ασθενείς με τέτοιου τύπου παραγωγές.

Στην Ελλάδα τροποποιούμε Τ-λεμφοκύτταρα για να τα μετατρέψουμε σε CAR-T Cells;

Ναι, έχει αρχίσει να γίνεται και στην Ελλάδα. Στο πλαίσιο κλινικών μελετών συνεργαζόμαστε με το Παιδιατρικό Ογκολογικό Κέντρο «Μαριάννα Β. Βαρδινογιάννη – ΕΛΠΙΔΑ», όπου μπορεί να γίνει παραγωγή τέτοιων κυττάρων. Στο επόμενο διάστημα προγραμματίζεται να γίνει και σε άλλα κέντρα, όπως το Νοσοκομείο Παπανικολάου στη Θεσσαλονίκη και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών.

Προς το παρόν η εφαρμογή κυττάρων που παράγονται στο νοσοκομείο –μη εμπορικά διαθέσιμων– γίνεται μόνο στο πλαίσιο κλινικών μελετών. Στις επίσημες ενδείξεις αυτών των θεραπειών χρησιμοποιούνται κατά κανόνα τα εμπορικά διαθέσιμα, σύμφωνα με τη διεθνή νομοθεσία.

Ποιες παθήσεις έχουν ένδειξη; Τι θεραπεύουμε μέχρι σήμερα; Είναι πρώτης ή δεύτερης γραμμής θεραπεία;

Η πιο συχνή πάθηση είναι τα λεμφώματα από β-λεμφοκύτταρα. Ειδικά ένας τύπος λεμφώματος, το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα β-κύτταρα, έχει και την κύρια ένδειξη για αντιμετώπιση με CAR-T Cells. Υπάρχουν και άλλοι τύποι λεμφωμάτων όπου χρησιμοποιούνται τα CAR-T Cells, όπως το λέμφωμα από κύτταρο του Μανδύα και το λεμφοζιδιακό λέμφωμα. Στο διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα β-κύτταρα η θεραπεία είναι πλέον δεύτερης γραμμής. Δηλαδή, αν αστοχήσει η αρχική θεραπεία, ο άρρωστος είναι υποψήφιος για κυτταρική θεραπεία. Στα άλλα λεμφώματα είναι τρίτης ή τέταρτης γραμμής, αλλά έχουν πολύ καλά αποτελέσματα.

Υπάρχουν άλλα νοσήματα πέρα από τα λεμφώματα που αντιμετωπίζονται με CAR-T Cells;

Ναι, υπάρχουν. Είναι η β-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, μία μορφή οξείας λευχαιμίας από β-λεμφοκύτταρα, ένα επιθετικό νόσημα. Όταν ο ασθενής δεν επιτύχει ίαση με τη θεραπεία πρώτης γραμμής, όταν το νόσημα υποτροπιάσει ή όταν δεν επιτυγχάνεται ύφεση, ο ασθενής είναι υποψήφιος για CAR-T Cells και στη συνέχεια μπορεί να υποβληθεί σε μεταμόσχευση από υγιή δότη. Υπάρχει όμως πιθανότητα να γίνει καλά και μόνο με τα CAR-T Cells.

Δηλαδή με τα CAR-T Cells, σε δεύτερη φάση, μπορεί να επιτευχθεί πλήρης ίαση;

Ναι. Ως δεύτερη ή τρίτη γραμμή θεραπείας, περίπου το 35% των ασθενών μπορεί να γίνουν καλά με αυτή τη θεραπεία χωρίς να χρειαστεί κάτι άλλο. Είναι πολύ ελπιδοφόρο, γιατί αυτοί οι ασθενείς προηγουμένως είχαν δυσμενή πρόγνωση. Οι πιθανότητες ίασης ήταν κάτω από 10% και τώρα ένα τρίτο μπορεί να γίνει καλά με την έγχυση των κυττάρων.

Τι είδους παρενέργειες έχουν οι θεραπείες αυτές; Ποιες είναι οι πιο συχνές;

Όλες οι θεραπείες έχουν παρενέργειες — και η χημειοθεραπεία και η κυτταρική θεραπεία. Οι παρενέργειες από την κυτταρική θεραπεία εμφανίζονται κατά κανόνα μέσα στις δύο-τρεις πρώτες εβδομάδες και είναι αντιμετωπίσιμες στην πλειοψηφία των ασθενών. Υποχωρούν με την κατάλληλη αγωγή μέσα σε 7–10 ημέρες.

Οι πιο συχνές είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, που μπορεί να προκαλέσει πυρετό, να επηρεάσει την αρτηριακή πίεση και την αναπνευστική λειτουργία. Μια άλλη επιπλοκή είναι η νευροτοξικότητα, όπου ο ασθενής μπορεί να εμφανίσει δυσκολία στην ομιλία, διαταραχές προσανατολισμού ή προβλήματα μνήμης. Με την κατάλληλη θεραπεία και αυτή η επιπλοκή υποχωρεί μέσα σε λίγες ημέρες.

Είναι διαθέσιμη η θεραπεία για το μεγαλύτερο μέρος των ασθενών στην Ελλάδα; Εφαρμόζεται σε άλλα νοσοκομεία;

Χορηγείται στον «Ευαγγελισμό» και στο νοσοκομείο «Παπανικολάου» της Θεσσαλονίκης, τα δύο πρώτα κέντρα που ξεκίνησαν τη θεραπεία στην Ελλάδα. Τώρα υπάρχουν και άλλα διαπιστευμένα κέντρα: το «Αττικόν», το «Λαϊκό», το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών και σύντομα ο «Άγιος Σάββας» και το «Μεταξά». Συνολικά περίπου οκτώ κέντρα στη χώρα. Για τα παιδιά είναι το Παιδιατρικό Ογκολογικό Κέντρο.

Τι αναμονή έχει ένας ασθενής για να λάβει τη θεραπεία;

Η πρώτη φάση γίνεται άμεσα. Η συλλογή των λεμφοκυττάρων γίνεται μέσα σε 1–2 εβδομάδες. Μέχρι να είναι έτοιμα τα κύτταρα, ο ασθενής λαμβάνει άλλη θεραπεία.

Πόσο χρόνο χρειάζεται για να επιστρέψουν τα κύτταρα και να χορηγηθούν;

Τα κύτταρα τροποποιούνται και επιστρέφουν σε περίπου τέσσερις εβδομάδες. Το πρόβλημα στην Ελλάδα είναι ότι οι θεραπείες γίνονται σε μονάδες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων, που διαθέτουν περιορισμένο αριθμό κλινών. Αυτή τη στιγμή η αναμονή για κλίνη είναι περίπου δύο μήνες. Κάθε ασθενής παραμένει στη μονάδα περίπου 20 ημέρες.

Πόσες μεταμοσχευτικές κλίνες έχετε και πόσες θα χρειάζονταν;

Στον «Ευαγγελισμό» έχουμε 11 μεταμοσχευτικές κλίνες — 9 πλήρους προδιαγραφών και 2 για απλούστερες μεταμοσχεύσεις ή κυτταρικές θεραπείες. Θα χρειαζόμασταν τουλάχιστον τις διπλάσιες, ώστε να μειωθεί η αναμονή τόσο για μεταμοσχεύσεις όσο και για κυτταρικές θεραπείες. Αυτό θα μείωνε την ανάγκη για χημειοθεραπείες στο διάστημα αναμονής και θα εξοικονομούσε πόρους, αφού το νόσημα θα θεραπευόταν ταχύτερα και με λιγότερα φάρμακα.

Ποιο είναι το επόμενο νόσημα που θα λάβει θεραπεία με CAR-T Cells;

Το πολλαπλό μυέλωμα, ένα από τα συχνότερα αιματολογικά νοσήματα. Σύντομα θα μπορεί να χορηγείται και στην Ελλάδα ως θεραπεία δεύτερης γραμμής. Καθώς οι ασθενείς θα αυξηθούν, η ανάγκη για περισσότερες μεταμοσχευτικές κλίνες και περισσότερα κέντρα είναι ακόμη μεγαλύτερη.