“ΧΑΛΑΣΑΜΕ ΤΟ ΚΡΥΦΤΟ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ” – Ο ΕΛΛΗΝΑΣ ΠΙΣΩ ΑΠΟ ΤΟ ΧΑΠΙ ΚΑΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΟ NΕWS 24/7
Ο Δρ Στέφαν Συμεωνίδης, εκ των ερευνητών του νέου χαπιού που μειώνει τους καρκινικούς όγκους σε έξι συχνούς τύπους μιλάει για τη δυνητική μελλοντική θεραπεία.
Πριν λίγες ημέρες προέκυψε μια εξέλιξη που κάνει μια από τις μεγαλύτερες ανακαλύψεις στην αντιμετώπιση του καρκίνου, ακόμα πιο αποτελεσματική.
Η ανοσογήρανση, διαδικασία που “ξυπνάει” το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς προκειμένου να εντοπίσει και να καταστρέψει τους όγκους, έχει βελτιώσει μεν, τα ποσοστά επιβίωσης, αλλά δεν καλύπτει ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών.
Είναι εκείνοι των οποίων τα καρκινικά κύτταρα κρύβονται από τη θεραπεία κι έτσι μπορούν και εξαπλώνονται.
Στο μεγαλύτερο συνέδριο για τον καρκίνο στον κόσμο, τη συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (American Society of Clinical Oncology) στο Σικάγο την περασμένη εβδομάδα, ομάδα ερευνητών από τη Μεγάλη Βρετανία, τη Γαλλία, την Ισπανία και την Αυστραλία παρουσίασε χάπι που λαμβάνεται μια φορά την ημέρα (στο σπίτι) και εμποδίζει το κρυφτό των καρκινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα.
Σε αυτήν την πολύ σημαντική εργασία συμμετείχαν δυο ελληνικής καταγωγής επιστήμονες. Επικοινωνήσαμε με τον έναν, τον Στέφαν Συμεωνίδη, σύμβουλο ιατρικό ογκολόγο στο Κέντρο Καρκίνου του Εδιμβούργου και καθηγητή πειραματική ιατρική του καρκίνου στο Ινστιτούτο Γενετικής και Καρκίνου του University of Edinburgh.
Ο Δρ Συμεωνίδης έχει ελληνοκυπριακή και σουηδική καταγωγή, γεννήθηκε στην Σκωτία, έκανε την κλινική του εκπαίδευση στο Ηνωμένο Βασίλειο (Κέιμπριτζ & Εδιμβούργο), Αυστραλία (Μελβούρνη) και Νέα Ζηλανδία (Κράιστσερτς) και την έρευνα στον ακαδημαϊκό χώρο (Κέιμπριτζ & Εδιμβούργο), στην κλινική (Εδιμβούργο) και στη βιομηχανία.
Ηγείται της γεφύρωσης του χώρου μεταξύ της προκλινικής και της κλινικής ανάπτυξης φαρμάκων για τον καρκίνο στο Εδιμβούργο, συνδέοντας την εργαστηριακή και την κλινική έρευνα.
Ήταν ο επικεφαλής στην κλινική δοκιμή που έγινε στο Εδιμβούργο. Συνολικά, πήραν μέρος 83 ασθενείς, με έξι συνηθισμένος τύπους καρκίνου παγκοσμίως -του τραχήλου της μήτρας, της ουροδόχου κύστης, του ήπατος, του εντέρου, του πνεύμονα, της κεφαλής και του λαιμού-, με το δισκίο να σταματά την εξέλιξη της νόσου για τουλάχιστον έξι μήνες
- στο 18% των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας,
- στο 32% των ασθενών με καρκίνο του ήπατος,
- στο 36% των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης,
- στο 38% των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου και της κεφαλής και
- σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς με καρκίνο του εντέρου (51%) και του πνεύμονα (55%).
Πώς το ανοσοποιητικό αναγνωρίζει τα καρκινικά κύτταρα
“Πετύχαμε” τον Δρ Συμεωνίδη πριν την αναχώρηση του από το Σικάγο και αρχικά, του ζητήσαμε να εξηγήσει τον βιολογικό μηχανισμό πίσω από αυτό το νέο χάπι; Πώς ακριβώς δηλαδή, εμποδίζει τα καρκινικά κύτταρα να «κρύβονται» από το ανοσοποιητικό σύστημα;
Ο ειδικός άρχισε από το “άλφα”: τα κύτταρα μας και την by default λειτουργία να αποκαλύπτουν… ποια είναι.
«Όλα τα κύτταρα στο σώμα μας εμφανίζουν το περιεχόμενό τους στο ανοσοποιητικό μας σύστημα, επεξεργαζόμενα αυτό το περιεχόμενο σε μικρά κομμάτια (πεπτίδια), τα οποία παρουσιάζονται στην επιφάνεια του κυττάρου μέσω του συστήματος MHC».
Το Major Histocompatibility Complex (Μείζον Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας) είναι ομάδα γονιδίων που έχει πρωταγωνιστικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα.
«Ο καρκίνος προκαλείται από αλλαγές (μεταλλάξεις) στο DNA ενός κυττάρου, με αποτέλεσμα να παράγονται μεταλλαγμένες πρωτεΐνες.
Τα (πεπτιδικά) κομμάτια αυτών των μεταλλαγμένων πρωτεϊνών εμφανίζονται στην επιφάνεια του κυττάρου και αναγνωρίζονται ως μη φυσιολογικά από το ανοσοποιητικό μας σύστημα.
Θεωρητικά, το ανοσοποιητικό σύστημα θα έπρεπε στη συνέχεια να επιτεθεί και να εξαλείψει αυτά τα καρκινικά κύτταρα, αλλά κάπου στην πορεία το σύστημα αποτυγχάνει και αναπτύσσεται ο καρκίνος.
Η ανοσοθεραπεία στοχεύει στην αποκατάσταση αυτής της δραστηριότητας».
Πώς καρκινικά κύτταρα καταφέρνουν να κρυφτούν
Αφού πρώτα εξηγήθηκε πώς το ανοσοποιητικό σύστημα “βρίσκει” τα καρκινικά κύτταρα, ο ειδικός διευκρίνισε τον τρόπο που κάποιοι κρατούν μυστική την ύπαρξη τους.
«Η ERAP1 (Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1 / Αμινοπεπτιδάση 1 του ενδοπλασματικού δικτύου)» βασικό ένζυμο που παίζει καθοριστικό ρόλο στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, «είναι μια πρωτεΐνη που προετοιμάζει αυτά τα κομμάτια (πεπτίδια) -των μεταλλαγμένων πρωτεϊνών-, για να εμφανιστούν στην επιφάνεια του κυττάρου.
Οι καρκίνοι έχουν συχνά υπερβολική ποσότητα ERAP1, η οποία μπορεί να κάνει τα κομμάτια πολύ μικρά για να εμφανιστούν. Έτσι, κρύβονται οι αλλαγές (και ο καρκίνος) από το ανοσοποιητικό σύστημα».
Πώς το νέο χάπι “ξεμπροστιάζει” τα καρκινικά κύτταρα
Το χάπι που δημιούργησε η ομάδα του και λέγεται GRWD5769 «απενεργοποιεί την ERAP1, έτσι ώστε το καρκινικό κύτταρο να μην μπορεί να κρύψει τις αλλαγές του από το ανοσοποιητικό, διεγείροντας μια νέα ανοσολογική απόκριση.
Υπάρχει και κάτι άλλο που κάνουμε, ώστε να αυξήσουμε τη δραστηριότητα του αναστολέα της ERAP1: μετά από κάποιο διάστημα, το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να συνηθίσει τις αλλαγές που βλέπει και να εξασθενήσει η απόκριση (αυτό ονομάζεται “ανοσολογική εξάντληση”- immune exhaustion).
Χορηγούμε το φάρμακο σε κύκλους (3 εβδομάδες λήψης, 3 εβδομάδες διακοπής), ώστε τα κύτταρα να εναλλάσσονται μεταξύ δύο διαφορετικών συνόλων πεπτιδίων και να έχει το ανοσοποιητικό σύστημα την ευκαιρία να αντιδράσει και στις δύο καταστάσεις χωρίς να “εξαντλείται”».
Αν δεν μπορείς να θυμάσαι όλα τα παραπάνω -αν και είμαι σίγουρη πως θες, αφού εξηγεί πράγματα που μας αφορούν όλοι, αλλά αγνοούμε τους μηχανισμούς-, κράτα το εξής:
«Αυτός ο νέος τύπος ανοσοθεραπείας αποκαλύπτει κρυφές πτυχές του καρκίνου στο ανοσοποιητικό σύστημα, προκειμένου να ανανεώσει την ανοσολογική απόκριση και, στη συνέχεια, να τη διατηρήσει φρέσκια και ενεργή».
Οι παράγοντες που κρίνουν την ανταπόκριση των ασθενών στο χάπι
Η δοκιμή της νέας προσέγγισης που αναπτύχθηκε «σε εξαιρετική συνεργασία με την εταιρεία Greywolf, η οποία έφερε την ανακάλυψή της στην κλινική πράξη και συνεχίζει να αναπτύσσει την επιστήμη καθώς εξερευνούμε αυτόν τον συναρπαστικό νέο τύπο ανοσοθεραπείας» έδειξε μείωση 30% στο μέγεθος του όγκου, σε αρκετούς ασθενείς.
Σε κάποιες περιπτώσεις, το ποσοστό έφτασε στο 90%. Ποιοι είναι όμως, οι βασικοί παράγοντες που καθορίζουν αν ένας ασθενής θα έχει τόσο εντυπωσιακή ανταπόκριση;
«Ένα πράγμα που έχουμε δει είναι ότι οι όγκοι που μειώνονταν σε μέγεθος, συχνά συνέχιζαν να μειώνονται για μεγάλο χρονικό διάστημα προτού τελικά σταθεροποιηθούν.
Πιστεύουμε ότι αυτό αντιπροσωπεύει μια συνεχιζόμενη ανοσολογική απόκριση με την πάροδο του χρόνου. Επομένως, ο χρόνος από μόνος του μπορεί να είναι ένας παράγοντας, και ορισμένοι από τους ασθενείς βρίσκονται σε θεραπεία μόνο για λίγους μήνες.
Ωστόσο, δεν ωφελούνται όλοι οι ασθενείς.
Έχουμε πάρει δείγματα από τους καρκίνους των ασθενών, για να προσπαθήσουμε να εντοπίσουμε δείκτες (markers) που θα δείχνουν ποιος είναι πιο πιθανό να ωφεληθεί και πόσο.
Πιθανότατα ένας σημαντικός παράγοντας είναι η παρουσία μεταλλάξεων τις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα είναι σε θέση να αναγνωρίσει έντονα.
Ένας άλλος είναι πιθανά η γενικότερη υγεία του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς (το οποίο είναι συχνά ισχυρότερο νωρίς στη διάγνωσή του) και η παρουσία τυχόν άλλων διαδικασιών που μπορεί να χρησιμοποιεί ο όγκος για να καταστείλει τις ανοσολογικές αποκρίσεις».
Πώς επηρεάζει η ανοσογήρανση την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας;
Καθώς οι ασθενείς γερνούν, η ανοσογήρανση μπορεί να οδηγήσει σε ασθενέστερες αποκρίσεις, στην εμφάνιση κρυμμένων αυτοάνοσων παθήσεων ή ακόμα και σε αλλαγές στη διάθεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Πώς μπορούν να ενισχυθούν οι σύγχρονες ανοσοθεραπείες, ώστε να στοχεύουν αποτελεσματικά τον καρκίνο σε ένα γηρασμένο ανοσοποιητικό σύστημα, χωρίς να πυροδοτούν αυτές τις υποβόσκουσες επιπλοκές;
«Οι γηραιότεροι ασθενείς επωφελούνται επίσης από την ανοσοθεραπεία, με τη γενική κατάσταση της υγείας είναι πιο σημαντικός καθοριστικός παράγοντας για τις δυνατότητες της θεραπείας παρά η ηλικία από μόνη της, αν και τα δύο είναι φυσικά συνδεδεμένα.
Πιο αντικειμενικά μέτρα της ανοσολογικής λειτουργίας κάνουν την εμφάνισή τους, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων και της λειτουργίας των κυττάρων του αίματος, των δεικτών φλεγμονής και της υγείας των ανοσοποιητικών οργάνων, όπως ο θύμος αδένας.
Η άλλη όψη του νομίσματος είναι ότι όσοι έχουν ισχυρότερη ανοσολογική λειτουργία φαίνεται να είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις παρενέργειες από ορισμένες ανοσοθεραπείες.
«Επομένως, είναι σημαντικό να εξετάζεται κάθε ασθενής ξεχωριστά, ζυγίζοντας την ισορροπία μεταξύ κινδύνου και οφέλους. Έτσι, διαφορετικοί ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από διαφορετικούς συνδυασμούς ανοσοθεραπειών και άλλων παραγόντων».
Ευτυχώς, η κατανόηση των παρενεργειών της ανοσοθεραπείας έχει βελτιωθεί σημαντικά με τα χρόνια, επομένως είμαστε καλύτεροι στην παρακολούθηση και τη θεραπεία των παρενεργειών που μπορεί να εμφανιστούν, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με γνωστές υποκείμενες παθήσεις που προηγουμένως θεωρούνταν πολύ μεγάλου κινδύνου για θεραπεία».
Το θετικό με τις παρενέργειες που έχει το χάπι
Δεδομένου ότι πρόκειται για φάρμακο που παίρνουμε από το στόμα (για ένα χάπι), πώς συγκρίνεται το προφίλ ασφάλειάς του και η ευκολία χορήγησης με τις παραδοσιακές ενδοφλέβιες ανοσοθεράπειες;
«Το ίδιο το GRWD5769 είναι πολύ καλά ανεκτό. Πιστεύουμε ότι η κάψουλα μπορεί να αναστατώσει λίγο το έντερο, προκαλώντας ήπια ναυτία ή διάρροια σε ορισμένους ασθενείς. Κατά τα άλλα δεν φαίνεται να προκαλεί πολλές παρενέργειες.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι χορηγείται σε συνδυασμό με μια ενδοφλέβια ανοσοθεραπεία, το cemiplimab (έναν αναστολέα σημείων ελέγχου anti-PD-1) και πιστεύουμε ότι λειτουργεί καλύτερα ως συνδυασμός.
Επομένως, αυτές οι παραδοσιακές παρενέργειες θα εξακολουθούν να εμφανίζονται, αλλά μέχρι στιγμής, έχουμε δει στην πραγματικότητα λιγότερες ανοσολογικές παρενέργειες από όσες θα περιμέναμε από το cemiplimab μόνο του».
Πότε το χάπι θα είναι διαθέσιμο στο κοινό
Έγινε λοιπόν, η πρώτη κλινική δοκιμή και τα αποτελέσματα ήταν εξαιρετικά. Ποια είναι τα επόμενα βήματα και πόσα χρόνια θα χρειαστούν μέχρι αυτή η θεραπεία να γίνει ευρέως διαθέσιμη στο κοινό;
«Σε αυτή τη δοκιμή θεραπεύσαμε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει προηγούμενη ανοσοθεραπεία (με έναν τυπικό αναστολέα σημείων ελέγχου anti-PD-1), επομένως οι αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν οφείλονται στην προσθήκη του αναστολέα ERAP1 και όχι στο cemiplimab μόνο του.
Η δραστηριότητα ήταν τόσο ενθαρρυντική που θα διερευνήσουμε περαιτέρω αυτό το πλαίσιο και θα επεκτείνουμε τη δοκιμή, για να επιβεβαιώσουμε την καλύτερη δόση.
Ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα είναι ισχυρότερο νωρίτερα στη διάγνωση και θα είχε νόημα να δοκιμαστεί αυτό το φάρμακο παράλληλα με την τυπική ανοσοθεραπεία που χορηγείται για πρώτη φορά, ως πρώτη γραμμή θεραπείας για τον καρκίνο.
«Πράγματι, πιστεύουμε ότι υπάρχει η προοπτική ο αναστολέας ERAP1 να γίνει μια μελλοντική θεραπεία που θα χρησιμοποιείται κάθε φορά που χορηγείται η τυπική ανοσοθεραπεία σήμερα».
Για να συμβεί αυτό, θα πρέπει να αποδείξουμε σε μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες δοκιμές πόσα ακριβώς προσφέρει ο αναστολέας ERAP1 στις τυπικές θεραπείες, και αυτή η διαδικασία συνήθως απαιτεί αρκετά χρόνια.
Για πολλά φάρμακα, μπορεί να χρειαστούν περίπου 10 χρόνια από την πρώτη φορά που χορηγούνται σε δοκιμές μέχρι να γίνουν εγκεκριμένη θεραπεία σε τυπική χρήση».
Υπάρχει ελπίδα για ένα μέλλον που ο καρκίνος δεν θα απειλεί τη ζωή μας;
Ποιοι άλλοι αναδυόμενοι τομείς έρευνας (πχ τα εμβόλια κατά του καρκίνου ή η διάγνωση μέσω Τεχνητής Νοημοσύνης) δίνουν τη μεγαλύτερη ελπίδα για ένα μέλλον όπου ο καρκίνος δεν θα αποτελεί πλέον θανατηφόρα απειλή;
«Η ανοσοθεραπεία ήταν μια επανάσταση που έφερε οφέλη σε προχωρημένο στάδιο της νόσου και αύξησε τις ιάσεις σε πρώιμο στάδιο, αλλά επί του παρόντος η μειονότητα των ασθενών βιώνει αυτό το όφελος.
Νέοι τύποι ανοσοθεραπείας, όπως αυτός ο αναστολέας ERAP1 (GRWD5769), ελπίζουν να φέρουν καλύτερο, μεγαλύτερης διάρκειας όφελος σε περισσότερους ασθενείς.
Ωστόσο, τόσο ο καρκίνος, όσο και το ανοσοποιητικό σύστημα είναι πολύ περίπλοκα και καμία θεραπεία δεν θα είναι η λύση για όλους τους ασθενείς.
Επομένως, θα υπάρχει πάντα χώρος για περισσότερες θεραπείες και για νέες τεχνολογίες που θα προβλέπουν ποιος θα ωφεληθεί περισσότερο από ποιες θεραπείες.
Τα εμβόλια και οι νέες προσεγγίσεις για την ενίσχυση των ανοσολογικών αποκρίσεων και την παράλληλη εξουδετέρωση των ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων των όγκων είναι επίσης συναρπαστικοί τομείς έρευνας που θα μπορούσαν να γίνουν χρήσιμα συστατικά της μελλοντικής ανοσοθεραπείας του καρκίνου.
«Το μόνο σίγουρο είναι ότι οι συνδυαστικές θεραπείες είναι πιθανό να αποφέρουν τα μέγιστα οφέλη».
Η βελτίωση στην κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος και η σκιαγράφηση του προφίλ του καρκίνου κάθε ασθενούς ξεχωριστά, συμπεριλαμβανομένων των αναδυόμενων διαγνωστικών μεθόδων τεχνητής νοημοσύνης (AI) σε δείγματα καρκίνου, μπορεί επίσης να βοηθήσει στον προσδιορισμό της σωστής θεραπείας για τον σωστό ασθενή, τη σωστή στιγμή».
