Νεκρά δύο παιδιά μετά από γονιδιακή θεραπεία στην Κίνα

Οι θάνατοι δύο παιδιών, τα οποία συμμετείχαν σε διαφορετικές κλινικές δοκιμές γονιδιακών θεραπειών στην Κίνα, προκαλούν έντονο προβληματισμό για τον τρόπο με τον οποίο εποπτεύονται τέτοιες έρευνες και απειλούν να πλήξουν την αξιοπιστία της χώρας σε έναν από τους ταχύτερα αναπτυσσόμενους τομείς της βιοϊατρικής.

Στις 5 Αυγούστου, όπως αναφέρει το Nature, η εταιρεία HuidaGene Therapeutics, με έδρα τη Σαγκάη, ανακοίνωσε ότι ένα μικρό αγόρι είχε χάσει τη ζωή του το 2025 κατά τη διάρκεια κλινικής δοκιμής. Λίγες εβδομάδες νωρίτερα, έρευνα των Science και Retraction Watch είχε αποκαλύψει ότι ένα εξάχρονο κορίτσι πέθανε τον Μάρτιο του 2025, αφού έλαβε διαφορετική πειραματική γονιδιακή θεραπεία.

Τη δεύτερη δοκιμή είχαν αναπτύξει ο νευροεπιστήμονας Zilong Qiu, από το Πανεπιστήμιο Shanghai Jiao Tong, και ο κλινικός γιατρός Yongguo Yu, από το Νοσοκομείο Xinhua της Σαγκάης. Στις 26 Ιουλίου, το πανεπιστήμιο ανακοίνωσε ότι διερευνά τόσο τη συγκεκριμένη κλινική δοκιμή όσο και μια σχετική προκλινική μελέτη των ερευνητών, η οποία είχε δημοσιευθεί στο Nature. Δεν απάντησε, ωστόσο, σε ερωτήματα για την εξέλιξη της έρευνας.

Οι γονιδιακές θεραπείες συνοδεύονται από πραγματικούς και, σε ορισμένες περιπτώσεις, σοβαρούς κινδύνους. Μπορούν, μεταξύ άλλων, να προκαλέσουν έντονες ανοσολογικές αντιδράσεις, ακόμη και θανατηφόρες. Τουλάχιστον δώδεκα άνθρωποι έχουν χάσει τη ζωή τους σε κλινικές δοκιμές τέτοιων θεραπειών στις Ηνωμένες Πολιτείες, στην Ευρώπη και στη Ρωσία τις τελευταίες τρεις δεκαετίες.

Στην περίπτωση της Κίνας, όμως, οι επικρίσεις δεν περιορίζονται στους εγγενείς κινδύνους των θεραπειών. Ερευνητές και ειδικοί σε θέματα βιοηθικής κάνουν λόγο για σοβαρές παραβιάσεις της δεοντολογίας και έλλειψη διαφάνειας.

Η Joy Zhang, κοινωνιολόγος της επιστήμης στο Πανεπιστήμιο του Κεντ, στη Βρετανία, εκτιμά ότι οι δύο υποθέσεις μπορεί να έχουν ήδη προκαλέσει σημαντική ζημιά στην εικόνα των κινεζικών ερευνητικών ιδρυμάτων. «Αυτό θα προκαλέσει —ή έχει ήδη προκαλέσει— μεγάλη ζημιά στην αξιοπιστία των κινεζικών θεσμών», σημειώνει.

Παράλληλα, οι δύο θάνατοι φέρνουν στο προσκήνιο τις λεγόμενες κλινικές δοκιμές με πρωτοβουλία ερευνητή (investigator-initiated trials, IITs), οι οποίες επιτρέπουν την ταχύτερη δοκιμή νέων θεραπειών χωρίς την άμεση εποπτεία της κινεζικής ρυθμιστικής αρχής φαρμάκων. Η κυβέρνηση είχε ήδη ενισχύσει τον έλεγχο αυτών των διαδικασιών τον περασμένο Μάιο, όμως οι τελευταίες εξελίξεις ενδέχεται να οδηγήσουν σε ακόμη αυστηρότερο πλαίσιο.

Ο Jiayou Shi, νομικός στο Εθνικό Ερευνητικό Κέντρο Αστικού και Εμπορικού Δικαίου του Πανεπιστημίου Renmin της Κίνας, εκτιμά ότι οι κανονισμοί που διέπουν τις κλινικές δοκιμές γονιδιακών θεραπειών πιθανότατα θα γίνουν αυστηρότεροι. Η Zhang θεωρεί πιθανό ακόμη και το ενδεχόμενο προσωρινής αναστολής ορισμένων ερευνών γονιδιακής επεξεργασίας ή την επιβολή αυστηρότερων όρων για τη χρηματοδότησή τους.

Υπάρχει, άλλωστε, προηγούμενο. Όταν ο Κινέζος βιοφυσικός He Jiankui ανακοίνωσε το 2018 ότι είχε πραγματοποιήσει πειράματα τα οποία οδήγησαν στη γέννηση γενετικά τροποποιημένων βρεφών, παραβιάζοντας κανόνες δεοντολογίας και την κινεζική νομοθεσία, η κυβέρνηση αντέδρασε αυστηροποιώντας το θεσμικό πλαίσιο. Ο He καταδικάστηκε τελικά σε τρία χρόνια φυλάκισης.

Η σημερινή υπόθεση, ωστόσο, διαφέρει σε ένα βασικό σημείο. Όπως επισημαίνει η Zhang, ο He αντιμετωπίστηκε σε μεγάλο βαθμό ως ένας «αποστάτης επιστήμονας», ενώ ο Qiu είναι ένας καταξιωμένος ερευνητής με ισχυρή δημόσια παρουσία και σημαντική επιρροή στην επικοινωνία της επιστήμης.

Οι προειδοποιήσεις που αγνοήθηκαν

Σύμφωνα με την έρευνα των Science και Retraction Watch, το εξάχρονο κορίτσι έφερε μετάλλαξη στο γονίδιο CHD3, η οποία προκαλεί το σύνδρομο Snijders Blok–Campeau. Πρόκειται για μια σπάνια γενετική διαταραχή που μπορεί να επηρεάσει τη σωματική ανάπτυξη και τη νοητική λειτουργία.

Η ομάδα του Qiu επιχείρησε να διορθώσει τη συγκεκριμένη μετάλλαξη με γονιδιακή επεξεργασία. Για τη μεταφορά της θεραπείας χρησιμοποιήθηκε ένας αδενο-σχετιζόμενος ιός, γνωστός ως AAV, ο οποίος χορηγήθηκε στη σπονδυλική στήλη ώστε να φτάσει στον εγκέφαλο.

Εκείνο που προκαλεί τις εντονότερες αντιδράσεις είναι όσα, σύμφωνα με τις σχετικές αποκαλύψεις, είχαν προηγηθεί της χορήγησης. Ο Fyodor Urnov, ερευνητής μοριακών και γονιδιακών θεραπειών στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Μπέρκλεϊ, υποστηρίζει ότι η ερευνητική και ιατρική ομάδα υπέπεσε σε σειρά «κατάφωρων σφαλμάτων».

Μεταξύ άλλων, ο Qiu φέρεται να επικοινωνούσε απευθείας με την οικογένεια του παιδιού, παρότι ήταν ο ίδιος ο άνθρωπος που είχε αναπτύξει τη θεραπεία. Σύμφωνα με τους επικριτές του, αυτό δημιουργούσε σαφή σύγκρουση συμφερόντων. Ο ερευνητής δεν απάντησε σε σχετικά ερωτήματα.

Ακόμη σοβαρότερες είναι οι πληροφορίες για τις τοξικολογικές δοκιμές που είχαν προηγηθεί. Και οι τέσσερις πίθηκοι στους οποίους είχε δοκιμαστεί η θεραπεία παρουσίασαν ηπατική βλάβη. Παρά τα ευρήματα αυτά, περίπου έναν μήνα αργότερα η θεραπεία χορηγήθηκε στο κορίτσι στο Νοσοκομείο Xinhua.

Κατά τον Urnov, η κλινική δοκιμή δεν θα έπρεπε να είχε προχωρήσει από τη στιγμή που υπήρχαν σαφείς ενδείξεις βλάβης στα πειραματόζωα. Ούτε ο Qiu ούτε ο Yu απάντησαν σε αιτήματα σχολιασμού για τα αποτελέσματα των τοξικολογικών μελετών.

Ιδιαίτερα κρίσιμη θεωρείται και η κατάσταση της υγείας του ίδιου του παιδιού πριν από τη θεραπεία. Ο Philippe Campeau, ιατρικός γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Μόντρεαλ και ένας από τους επιστήμονες που συνέβαλαν στην περιγραφή του συνδρόμου Snijders Blok–Campeau, αναφέρει ότι το κορίτσι είχε σχετικά ήπια συμπτώματα. Αυτό, κατά τον ίδιο, γεννά ερωτήματα για το κατά πόσον ήταν δικαιολογημένο να γίνει το πρώτο άτομο που θα λάμβανε μια θεραπεία με άγνωστο και ενδεχομένως σημαντικό κίνδυνο.

Η υπόθεση ανακαλεί μνήμες από μια από τις πιο γνωστές τραγωδίες στην ιστορία της γονιδιακής θεραπείας. Ο Hank Greely, καθηγητής Νομικής στο Πανεπιστήμιο Στάνφορντ και ειδικός στη βιοηθική των νέων τεχνολογιών, συγκρίνει την περίπτωση του κοριτσιού με εκείνη του Jesse Gelsinger στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Ο Gelsinger έγινε ο πρώτος άνθρωπος που πέθανε στο πλαίσιο κλινικής δοκιμής γονιδιακής θεραπείας. Έπασχε από μεταβολική διαταραχή που εμπόδιζε τον οργανισμό του να αποβάλλει αποτελεσματικά την αμμωνία. Όπως όμως και το κορίτσι στην Κίνα, δεν βρισκόταν εκείνη τη στιγμή αντιμέτωπος με άμεσο κίνδυνο για τη ζωή του.

Η υπόθεση Gelsinger επηρέασε βαθιά τους κανόνες ασφάλειας στον συγκεκριμένο ερευνητικό τομέα. Η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων απαγόρευσε στον επικεφαλής της δοκιμής να διευθύνει άλλες κλινικές μελέτες για πέντε χρόνια, ενώ το Πανεπιστήμιο της Πενσιλβάνια, όπου είχε πραγματοποιηθεί η έρευνα, κατέβαλε αποζημίωση στην οικογένεια. Ακολούθησε επίσης η θέσπιση αυστηρότερων κανόνων για την προστασία των συμμετεχόντων σε γονιδιακές θεραπείες.

«Ο κλάδος έχει προχωρήσει πολύ από εκείνη την τραγωδία, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι είναι τέλειος», επισημαίνει ο Urnov.

Στην περίπτωση του Qiu, ένα ακόμη ζήτημα αφορά τη δημοσίευση προκλινικής μελέτης, στην οποία παρουσιαζόταν η αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε ποντίκια με την ίδια γενετική μετάλλαξη. Στην εργασία δεν υπήρχε καμία αναφορά στο γεγονός ότι η θεραπεία είχε ήδη χορηγηθεί σε άνθρωπο και ότι το παιδί αυτό είχε στη συνέχεια πεθάνει.

Η μελέτη είχε υποβληθεί στο Nature τον Δεκέμβριο του 2024, πριν από την κλινική δοκιμή, ωστόσο έγινε δεκτή προς δημοσίευση τον Ιανουάριο, περίπου δέκα μήνες μετά τον θάνατο του κοριτσιού. Ο Campeau, ο οποίος είχε αξιολογήσει την εργασία για το περιοδικό, αναφέρει ότι σε καμία εκδοχή του χειρογράφου δεν γινόταν λόγος για δοκιμή της θεραπείας σε άνθρωπο.

Στις 29 Ιουλίου, το Nature δημοσίευσε συντακτικό σημείωμα, αναφέροντας ότι είχαν διατυπωθεί σοβαρές επιφυλάξεις για το άρθρο και ότι το θέμα διερευνάται. Το ειδησεογραφικό τμήμα του περιοδικού λειτουργεί ανεξάρτητα από την ομάδα που διαχειρίζεται τις επιστημονικές δημοσιεύσεις, καθώς και από τον εκδοτικό οίκο Springer Nature.

Η Victoria Aranda, αναπληρώτρια συντάκτρια του Nature, διευκρίνισε ότι το περιοδικό δεν είχε ενημερωθεί σε κανένα στάδιο πως σχεδιαζόταν ή βρισκόταν σε εξέλιξη κλινική δοκιμή σε άνθρωπο. Ούτε είχαν κοινοποιηθεί δεδομένα που αφορούσαν χορήγηση της θεραπείας σε ασθενή.

«Αντιμετωπίζουμε αυτές τις ανησυχίες με τη μέγιστη σοβαρότητα και δεσμευόμαστε να ενεργήσουμε όσο το δυνατόν ταχύτερα, διασφαλίζοντας ταυτόχρονα ότι θα γίνει μια πλήρης και διεξοδική έρευνα», δήλωσε.

Ο Qiu δεν απάντησε σε αιτήματα σχολιασμού ούτε για την κλινική δοκιμή ούτε για τη δημοσίευση.

Ο δεύτερος θάνατος και το ζήτημα της υψηλής δόσης

Η δεύτερη υπόθεση αφορά κλινική δοκιμή της HuidaGene για τη μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD), μια σοβαρή, προοδευτική γενετική νόσο που οδηγεί σταδιακά σε απώλεια της μυϊκής λειτουργίας και μπορεί να αποβεί θανατηφόρα.

Η εταιρεία χρησιμοποίησε τεχνική γονιδιακής επεξεργασίας με στόχο την τροποποίηση του ελαττωματικού γονιδίου που ευθύνεται για τη νόσο. Και σε αυτή την περίπτωση, η θεραπεία μεταφέρθηκε στον οργανισμό μέσω αδενο-σχετιζόμενου ιού.

Στη δοκιμή συμμετείχαν συνολικά τέσσερα παιδιά. Το αγόρι που πέθανε ήταν το τελευταίο που εντάχθηκε στη μελέτη. Σύμφωνα με την εταιρεία, ο θάνατός του οφειλόταν σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, το οποίο συνδέθηκε με τη θεραπεία.

Η δεοντολογική αξιολόγηση αυτής της περίπτωσης είναι διαφορετική από εκείνη του εξάχρονου κοριτσιού. Η Lizzi Lee, ερευνήτρια της οικονομικής και τεχνολογικής πολιτικής της Κίνας στο Asia Society Policy Institute της Νέας Υόρκης, επισημαίνει ότι, επειδή η μυϊκή δυστροφία Duchenne είναι μια νόσος που μπορεί να οδηγήσει στον θάνατο, υπάρχει ισχυρότερη ηθική βάση για τη δοκιμή μιας θεραπείας ακόμη και όταν αυτή ενέχει σημαντικό κίνδυνο.

Ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει ότι η συγκεκριμένη μελέτη δεν εγείρει ερωτήματα. Ο Shi εστιάζει ιδιαίτερα στη μεγάλη δόση της θεραπείας με AAV που χορηγήθηκε στο παιδί που πέθανε. Σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές γονιδιακών θεραπειών, υψηλές δόσεις τέτοιων ιικών φορέων έχουν συσχετιστεί με σοβαρές επιπλοκές και, σε ορισμένες περιπτώσεις, με θανάτους.

Ο Fangxin Li, γενικός διευθυντής της HuidaGene στην Κίνα, υποστηρίζει ότι η ασφάλεια μιας θεραπείας που βασίζεται σε AAV δεν μπορεί να κριθεί μόνο από το ύψος της δόσης. Όπως εξηγεί, πρέπει να συνυπολογίζονται ο συγκεκριμένος ιικός φορέας, η νόσος που αντιμετωπίζεται και ο τρόπος χορήγησης της θεραπείας.

Κατά τον ίδιο, η δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν αντίστοιχη με εκείνες που είχαν χορηγηθεί σε δύο άλλες κλινικές δοκιμές γονιδιακών θεραπειών για παιδιά με μυϊκή δυστροφία Duchenne, καθώς και με τη δόση εγκεκριμένης γονιδιακής θεραπείας για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία.

Η εταιρεία αναφέρει επίσης ότι η υψηλή δόση χορηγήθηκε στο παιδί μόνο αφού η επιτροπή ασφάλειας της μελέτης είχε εξετάσει και εγκρίνει τα στοιχεία από χαμηλότερη δόση, αλλά και τα δεδομένα του πρώτου συμμετέχοντος που είχε ήδη λάβει την υψηλότερη.

Κανένα από τα άλλα τρία παιδιά της δοκιμής δεν παρουσίασε τα ίδια συμπτώματα. Ο πρώτος συμμετέχων που έλαβε την υψηλή δόση και τα δύο παιδιά στα οποία χορηγήθηκε χαμηλότερη δόση εξακολουθούν να παρακολουθούνται.

Οι δύο θάνατοι, παρά τις σημαντικές διαφορές μεταξύ των περιστατικών, επαναφέρουν έτσι στο προσκήνιο ένα θεμελιώδες ερώτημα για τη γονιδιακή ιατρική: πόσο μεγάλος κίνδυνος μπορεί να θεωρηθεί αποδεκτός όταν μια θεραπεία είναι ακόμη πειραματική και ποιος τελικά διασφαλίζει ότι τα όρια αυτά τηρούνται;

Στην Κίνα, η απάντηση αναμένεται πλέον να δοθεί και σε θεσμικό επίπεδο. Η ενίσχυση της νομοθεσίας μπορεί να καταστήσει υποχρεωτική την ταχύτερη και πληρέστερη δημοσιοποίηση σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων. Η μεγαλύτερη πρόκληση, όμως, θα είναι να αποκατασταθεί η εμπιστοσύνη στην εποπτεία των κινεζικών κλινικών ερευνών και στην αξιοπιστία ενός επιστημονικού πεδίου στο οποίο η χώρα έχει επενδύσει σημαντικά.